El me­la­no­ma ‘rom­pe’ ge­nes para re­sis­tir a la ac­ción de los fár­ma­cos

El me­la­no­ma pro­du­ce la ma­yo­ría de las muer­tes por cán­cer de piel. La in­ci­den­cia mun­dial si­gue au­men­tan­do y se ne­ce­si­tan tra­ta­mien­tos nue­vos y más efi­ca­ces para ali­viar la car­ga sa­ni­ta­ria de la en­fer­me­dad. Un avan­ce im­por­tan­te en los úl­ti­mos años está en el uso clí­ni­co de prue­bas ge­né­ti­cas para bus­car mu­ta­cio­nes es­pe­cí­fi­cas y usar fár­ma­cos di­ri­gi­dos a es­tas dia­nas te­ra­péu­ti­cas para un tra­ta­mien­to más per­so­na­li­za­do y efi­caz.

Al­re­de­dor de uno de cada dos pa­cien­tes con me­la­no­ma ten­drá mu­ta­cio­nes en el gen BRAF. Este gen nor­mal­men­te pro­du­ce una pro­teí­na que ayu­da a con­tro­lar el cre­ci­mien­to ce­lu­lar, pero las mu­ta­cio­nes ha­cen que las cé­lu­las crez­can y se di­vi­dan sin con­trol, lo que ocu­rre en mu­chos ti­pos di­fe­ren­tes de cán­cer, pero es­pe­cial­men­te el me­la­no­ma.

El des­cu­bri­mien­to de las mu­ta­cio­nes BRAF ha lle­va­do al desa­rro­llo de te­ra­pias para in­hi­bir su fun­ción. En los úl­ti­mos diez años, el tra­ta­mien­to es­tán­dar para el me­la­no­ma ha sido ata­car si­mul­tá­nea­men­te las mu­ta­cio­nes BRAF y MEK. Es­tos dos ge­nes for­man par­te de la vía de se­ña­li­za­ción MAPK, que, en el cán­cer, se re­con­fi­gu­ra para im­pul­sar un cre­ci­mien­to des­con­tro­la­do. Ata­can­do dos pun­tos crí­ti­cos di­fe­ren­tes en la mis­ma ‘ca­de­na de do­mi­nó’ mo­le­cu­lar ayu­da a re­tra­sar o de­te­ner el cre­ci­mien­to del cán­cer.

Pese a una ex­ce­len­te res­pues­ta ini­cial al uso com­bi­na­do de in­hi­bi­do­res de pri­me­ra ge­ne­ra­ción, al­re­de­dor del 50 % de los pa­cien­tes con me­la­no­ma con mu­ta­cio­nes BRAF re­caen en un año. El cán­cer ad­quie­re re­sis­ten­cia a los fár­ma­cos, en­con­tran­do otras for­mas de reac­ti­var la vía MAPK a tra­vés de va­rios me­ca­nis­mos.

«La re­sis­ten­cia es un gran pro­ble­ma clí­ni­co por­que ocu­rre en casi to­dos los pa­cien­tes con mu­ta­cio­nes en BRAF bajo te­ra­pia con in­hi­bi­do­res de BRAF/​MEK. Exis­ten po­cas o nin­gu­na al­ter­na­ti­va te­ra­péu­ti­ca. Hay una ne­ce­si­dad ur­gen­te de com­pren­der los di­fe­ren­tes me­ca­nis­mos sub­ya­cen­tes y en­con­trar nue­vas es­tra­te­gias para abor­dar la cons­tan­te evo­lu­ción de la en­fer­me­dad», afir­ma Fran­cis­co Aya Mo­reno, on­có­lo­go que re­cien­te­men­te ha ob­te­ni­do su doc­to­ra­do en el Cen­tro de Re­gu­la­ción Ge­nó­mi­ca (CRG) de Bar­ce­lo­na.

Cambios para futuras estrategias terapéuticas

Un es­tu­dio pu­bli­ca­do hoy en la re­vis­ta Cell Re­ports ex­pli­ca uno de los me­ca­nis­mos usa­dos por el me­la­no­ma para desa­rro­llar re­sis­ten­cia a los fár­ma­cos. En res­pues­ta al tra­ta­mien­to, los me­la­no­mas «rom­pen» par­tes de su gen BRAF, tam­bién co­no­ci­do como una de­le­ción ge­nó­mi­ca. Esto ayu­da al tu­mor a crear ver­sio­nes al­ter­na­ti­vas de la pro­teí­na (alt­BRAFs) que ca­re­cen de re­gio­nes a las que se di­ri­gen los in­hi­bi­do­res de BRAF, reac­ti­van­do la vía MAPK y ha­cien­do que los fár­ma­cos sean me­nos efi­ca­ces. El ha­llaz­go fue con­sis­ten­te en va­rios mo­de­los de la­bo­ra­to­rio y mues­tras tu­mo­ra­les de pa­cien­tes.

Los ha­llaz­gos son im­por­tan­tes por­que se pen­sa­ba que los alt­BRAF se fa­bri­ca­ban a tra­vés de spli­cing, un pro­ce­so bio­ló­gi­co que las cé­lu­las usan para sin­te­ti­zar di­fe­ren­tes pro­teí­nas del mis­mo gen. El des­cu­bri­mien­to que in­di­ca que las de­le­cio­nes ge­nó­mi­cas, y no el spli­cing, son la cau­sa de la crea­ción de alt­BRAFs, cam­bia el en­fo­que de fu­tu­ras es­tra­te­gias te­ra­péu­ti­cas.

«Du­ran­te años, he­mos sa­bi­do que al­gu­nos pa­cien­tes pro­du­cen alt­BRAF y que es­tos ayu­dan al cán­cer a re­sis­tir a la ac­ción de los fár­ma­cos, pero no en­ten­día­mos el me­ca­nis­mo res­pon­sa­ble. Sa­ber que las de­le­cio­nes ge­nó­mi­cas son la cau­sa abre nue­vas vías para desa­rro­llar te­ra­pias que po­drían ayu­dar de for­ma más efi­caz a los pa­cien­tes con mu­ta­cio­nes BRAF», ex­pli­ca el pro­fe­sor de in­ves­ti­ga­ción ICREA Juan Val­cár­cel, coau­tor del es­tu­dio e in­ves­ti­ga­dor del Cen­tro de Re­gu­la­ción Ge­nó­mi­ca.

Ines­pe­ra­da­men­te, el es­tu­dio en­con­tró las mis­mas de­le­cio­nes ge­nó­mi­cas en me­la­no­mas que aún no ha­bían sido tra­ta­dos con la com­bi­na­ción de fár­ma­cos. En otras pa­la­bras, los me­la­no­mas desa­rro­llan, de for­ma na­tu­ral, unos me­ca­nis­mos que imi­tan la re­sis­ten­cia a los fár­ma­cos, in­clu­so sin es­tar ex­pues­tas a ellos. El ha­llaz­go per­mi­te me­jo­rar la efi­ca­cia de las te­ra­pias de pri­me­ra lí­nea, por ejem­plo, iden­ti­fi­can­do es­tos me­ca­nis­mos de re­sis­ten­cia con cri­ba­jes ge­né­ti­cos.

Aún más sor­pren­den­te, el es­tu­dio tam­bién mues­tra que las de­le­cio­nes ge­nó­mi­cas po­drían ser un me­ca­nis­mo de on­co­gé­ne­sis y re­sis­ten­cia más ex­ten­di­do de lo que se creía. Aun­que es poco co­mún, los au­to­res del es­tu­dio en­con­tra­ron evi­den­cia de de­le­cio­nes ge­nó­mi­cas en me­la­no­mas con un gen BRAF que fun­cio­na nor­mal­men­te, así como en otros ti­pos de cán­cer, in­clui­do el cán­cer de pul­món de cé­lu­las no pe­que­ñas, el cán­cer de mama, el cán­cer de ri­ñón y el cán­cer de prós­ta­ta.

Los ha­llaz­gos po­drían ex­ten­der la pro­por­ción de pa­cien­tes que se be­ne­fi­cien de tra­ta­mien­tos que ac­tual­men­te se en­cuen­tran en desa­rro­llo clí­ni­co. «Hay una cla­se emer­gen­te de fár­ma­cos co­no­ci­dos como in­hi­bi­do­res RAF de se­gun­da ge­ne­ra­ción. A di­fe­ren­cia de los in­hi­bi­do­res de BRAF, es­tos fár­ma­cos tie­nen un am­plio es­pec­tro y, por lo tan­to, po­drían in­hi­bir la fun­ción de los alt­BRAFs. Los en­sa­yos clí­ni­cos que eva­lúan su efi­ca­cia tam­bién de­be­rían am­pliar­se para in­cluir a pa­cien­tes con me­la­no­ma con un gen BRAF que fun­cio­ne nor­mal­men­te, y po­si­ble­men­te a otros ti­pos de cán­cer que ex­pre­sen alt­BRAFs», ex­pli­ca Aya Mo­reno.

«Ha sido ines­ti­ma­ble la opor­tu­ni­dad de abor­dar esta in­ves­ti­ga­ción con la pers­pec­ti­va de un mé­di­co y de un cien­tí­fi­co. Nos per­mi­tió des­cu­brir no solo cómo los me­la­no­mas crean re­sis­ten­cia al tra­ta­mien­to, sino tam­bién cómo este co­no­ci­mien­to po­dría con­du­cir a te­ra­pias más efi­ca­ces para los pa­cien­tes. Esta fu­sión de di­fe­ren­tes co­no­ci­mien­tos es vi­tal para lo­grar un pro­gre­so real en nues­tra lu­cha con­tra el cán­cer», con­clu­ye el in­ves­ti­ga­dor.

Información: NCC